La storia riprende diciannove anni dopo gli eventi del primo capitolo: Miranda Priestly detiene ancora la direzione di Runway, ma la sua leadership è minacciata dal declino dell'editoria cartacea nell'era digitale. La rivista affronta un crollo dei ricavi pubblicitari e una perdita di rilevanza rispetto ai nuovi media, spingendo il gruppo editoriale Elias-Clark a valutare tagli drastici. Per salvare la testata dal fallimento finanziario, Miranda deve ottenere un investimento massiccio che solo un grande gruppo del lusso può garantire.

L'operazione finanziaria vede come protagonista Emily Charlton, l'ex assistente di Miranda, divenuta nel tempo una donna d'affari di successo e dirigente di alto livello in un fondo d'investimento globale. Emily detiene il potere decisionale sul futuro di Runway e di Miranda stessa, invertendo i ruoli che avevano in passato: adesso è Emily a decidere con un "questo è tutto" il destino di Miranda. Tra le due donne si inserisce Andy Sachs, ora giornalista indipendente e influente, che viene coinvolta come intermediaria per facilitare le trattative ed evitare il collasso della rivista. Andy osserva come l'incredibile carisma e gravitas di Miranda continuino a influenzare le traiettorie professionali di chiunque le orbiti intorno, nonostante i cambiamenti del mercato.

La vicenda si sposta a Milano, dove i nuovi assistenti di Runway gestiti da Nigel, tra cui la determinata Simone Ashley e il competitivo Caleb Hearon, preparano una sfilata decisiva presso l'Accademia di Brera. Il racconto arriva anche il Lago di Como, dove Andy e Miranda si confrontano sui compromessi necessari per sopravvivere in un settore dominato dagli algoritmi. Il film analizza la tensione tra l'eccellenza tradizionale e la velocità del consumo digitale, culminando in una scelta strategica che ridefinisce l'eredità professionale di tutte le protagoniste.