Lilo è orfana di entrambi i genitori e nasconde il suo dolore dietro l'apparenza di un ottimismo perpetuo, nonostante il suo essere anticonformista è in contrasto con la "normalità" dei suoi compagni di classe, che non perdono occasione di prenderla in giro e umiliarla per il suo modo di essere.

Vive insieme a Nani, la sua sorella maggiore, una ragazza di diciotto anni che è dovuta crescere in fretta e che ora è la custode legale di sua sorella minore. Nani è una studentessa modello, un'atleta ed è sotto stress per l'equilibrio delicato che deve mantenere tra studi, lavoro e prendersi cura della sorellina... e avere a che fare con l'assillante assistente sociale che si occupa del caso di Lilo.

Le loro vite cambieranno per sempre con l'arrivo di Stitch; dopo una serie di situazioni ridicole, pazzesche e incredibili, Lilo e Stitch diventano inseparabili e la famiglia di Lilo e Nani si allarga per far posto al nuovo arrivato.